“面对你的右却是我的左”，手性现象在自然界中广泛存在，是自然界的基本属性。奇怪的是，自然界只选择了一种手性。例如，DNA由右手螺旋构成，最为常见的糖类（葡萄糖）也是右手性的。尽管这些分子在化学性质上是相同的，但镜像分子的生物作用大相径庭，很有可能造成“我之蜜糖你之砒霜”的区别。沙立度胺这种手性药物就曾带给人们教训，其含有两种对映异构体，一种具有中枢镇静作用，另一种有强烈致畸性，导致许多孕妇服用后诞下畸形婴儿。因此，制药业需采取一系列化学手段来对复合物进行分离，只留下一种手性分子。那么，药物的手性结构对穿透血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）和帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）的治疗有什么影响呢？近日，郑州大学李青副教授与中科院阎锡蕴院士，范克龙研究员团队在国际顶级期刊Nature Communications在线发表题为“Chiral metal-organic frameworks incorporating nanozymes as neuroinflammation inhibitors for managing Parkinson’s disease”的研究论文，首次从手性结构角度阐释基于金属有机框架（metal-organic frameworks，MOF）的纳米酶在PD模型中，体内转运和BBB穿透中的作用机制，并对其缓解神经炎症、抑制神经细胞铁死亡的机制进行了深入探讨。临床上，PD治疗主要依赖于基于多巴胺（Dopamine，DA）补充的策略，然而，DA治疗后期由于DA神经元的耗竭，会出现剂末效应、异动症和精神症状等。随着神经炎症在神经退行性疾病中的作用研究的逐渐深入，科学家们意识到，通过抗炎药物和DA治疗药物联合使用，将会对缓解神经元死亡和延缓剂末效应产生重要帮助。研究团队基于此，通过在L-型和D-型ZIF中嵌入铂纳米酶（Ptzymes），制备纳米酶整合的手性MOF基纳米药物（Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF），用于PD的抗炎治疗。有趣的是，我们发现与Ptzyme@L-ZIF相比，Ptzyme@D-ZIF在PD小鼠的脑黑质和纹状体区域的药物富集量更高，研究发现，这是由于其血浆滞留时间更长，并且穿越BBB的途径更多（包括网格蛋白介导和胞膜窖介导的内吞作用）的缘故。这些因素促成Ptzyme@D-ZIF在缓解PD小鼠行为障碍和病理症状等方面的优越效果。生物信息学和生化分析提示Ptzyme@D-ZIF能够有效抑制神经炎症诱导的神经元凋亡和铁死亡。
总结来说，本研究报道了手性MOF基纳米酶药物通过差异代谢和多机制协同治疗PD的策略，深化了手性MOF基纳米酶在体内转运和血脑屏障穿透中的作用机制。基础研究方面，该工作有助于揭示手性结构在BBB穿透中的作用机制；临床研究方面，该工作为抗炎纳米药物辅助DA疗法的应用奠定了理论基础。本研究论文的第一单位为郑州大学第二附属医院。郑州大学第二附属医院李青副教授，中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士，范克龙研究员是本文的共同通讯作者。郑州大学医学科学院姜伟副教授和李青副教授是本文的共同第一作者。该研究主要受国家重点研发项目、国家自然科学基金、河南省青年科学基金等资助。
地址：广州市黄埔区揽月路3号国际企业孵化器F座310
电话：18922204815 
传真：020-84418344
邮箱：mzzhang@chiral-se.com
